Chez un individu sain, chaque spermatozoïde et chaque ovule apporte 23 chromosomes à l’oeuf fécondé, ce qui fait un total de 46 chromosomes par oeuf. Ensuite cet oeuf va se diviser et se différencier pour devenir un embryon, puis un foetus et enfin un enfant qui portera dans chacune de ses cellules 23 paires de chromosomes, c’est-à-dire 46 chromosomes.
On parle de trisomie 21 lorsqu’un individu a 47 chromosomes par cellules et qu’il y a présence d’un chromosome surnuméraire sur la 21ème paire. L’origine de ce syndrome est triple: avant la première division cellulaire (libre), lors de la deuxième division cellulaire (en mosaïque) ou par translocation du gène.

Trisomie 21 libre

C’est la forme la plus fréquente (95 % des cas) de trisomie 21.
Une mauvaise répartition des chromosomes homologues lors de la première métaphase de la méiose formera un gamète avec deux chromosomes 21. Cela peut être soit l’ovule (2/3 des cas), soit le spermatozoïde (1/3 des cas).  Le zygote formé par l’union de l’ovule et du spermatozoïde aura alors 3 chromosomes 21, il sera donc atteint de la trisomie 21.

Trisomie 21 mosaïque

Cette forme est moins fréquente (1 à 2 % des cas) de trisomie 21.
L’enfant aura deux catégories de cellules, les unes normales avec 46 chromosomes, les autres anormales avec 47 chromosomes dont trois chromosomes 21. L’erreur de distribution des chromosomes 21 aura lieu lors de la seconde ou troisième division cellulaire.

Trisomie 21 par translocation

Cette forme représente 2 % des cas de trisomie 21.
La translocation est le transfert d’un segment de chromosome (ici le chromosome 21) vers un autre chromosome, elle a souvent lieu sur les chromosomes 14 et 22. Lorsqu’il y a déjà un enfant atteint de trisomie 21 dans une famille, le risque est augmenté.
« Dans un cas sur deux, cette translocation se produit « de novo », au moment de la formation des gamètes. Les frères et sœurs n’ont alors pas plus de risque que le reste de la population générale d’avoir un enfant trisomique 21 (…). Dans l’autre moitié des trisomies 21 par translocation, l’un des parents est porteur de la maladie. Il possède un chromosome 21 libre et l’autre accroché à un autre de ses chromosomes. Il peut alors transmettre à ses enfants sains le chromosome 21 accroché à un autre chromosome. Dans ce cas, l’enfant est sain mais il est porteur de la maladie, puisqu’il pourra à son tour transmettre à l’un de ses enfants son chromosome 21 normal et son chromosome transloqué (risque d’1 enfant trisomique pour 2 enfants conçus). »